Оригинальный контент на английском языке воспроизводится с разрешения. Заявления об источниках не были независимо подтверждены Peps MN. Пептид DB ↗
ACE-031 (ACVR2B-Fc)
Ингибитор миостатина | Экспериментальный рост мышц
0.5-3 mg/kg IV каждые 2 недель (только дозы для клинических исследований)
Каждые 2 недель
В клинических исследованиях использовались периоды лечения 4-12 недели.
2-8°C; беречь от света. Не доступен в продаже.
Оригинальный контент Peptide DB воспроизведен с разрешения. Заявления об источниках не были независимо подтверждены Peps MN. Источник ↗
ACE-031 представляет собой растворимую форму рецептора активина типа IIB (ActRIIB), слитого с доменом Fc IgG1. Он действует как рецептор-ловушка, связывая и нейтрализуя миостатин и других членов TGF-beta суперсемейства, которые обычно ограничивают рост мышц. Первоначально разработанный Acceleron Pharma для лечения мышечной дистрофии Дюшенна (DMD), ACE-031 достиг фазы 2 клинических испытаний, прежде чем разработка была остановлена из-за сосудистых побочных эффектов, включая носовые кровотечения и телеангиэктазии. У здоровых добровольцев однократная доза вызывала значительное увеличение мышечной массы и снижение жировой массы в течение 29 дней.
ACE-031 действует как лигандная ловушка для членов суперсемейства TGF-beta. Имитируя внеклеточный домен рецептора ActRIIB, он перехватывает миостатин (GDF-8), активин A, активин B и GDF-11, прежде чем они смогут связываться с рецепторами клеточной поверхности и активировать передачу сигналов Smad2/3. Блокирование этого пути устраняет естественный тормоз синтеза мышечного белка и пролиферации сателлитных клеток, что приводит к быстрой гипертрофии скелетных мышц. Слитый домен Fc продлевает период полувыведения из крови за счет рециркуляции, опосредованной FcRn, и обеспечивает связывание двухвалентного лиганда.
Молекулярные данные
Кривая накопления
Примеры входных данных являются иллюстративными, а не протоколом дозирования.
Показания к исследованию
Данные фазы 1 показали статистически значимое увеличение мышечной массы (в среднем +1.7%) после однократного приема IV дозы у здоровых женщин в постменопаузе.
Исследование фазы 2 у пациентов DMD показало улучшение мышечной массы тела и минеральной плотности костей, но исследование было остановлено из-за побочных эффектов со стороны сосудов.
Доклинические модели демонстрируют надежное предотвращение потери мышечной массы при болезненных состояниях за счет ингибирования пути миостатина.
Участники исследования фазы 1 показали одновременное снижение жировой массы наряду с увеличением мышечной массы, что предполагает благоприятное распределение питательных веществ.
Данные исследования DMD показали увеличение минеральной плотности костной ткани, что согласуется с известными эффектами модуляции пути ActRIIB на костный метаболизм.
Протоколы дозирования
В клинических исследованиях применялся в виде внутривенной инфузии. Исследовательские дозы варьировались от 0.1 до 3 mg/kg, вводимых каждые 2 недель. Это соединение коммерчески недоступно и никогда не было одобрено для применения по каким-либо показаниям.
| Цель | Доза | Частота | Маршрут |
|---|---|---|---|
| Протокол исследования фазы 1 (здоровые добровольцы) | 0.1-3 mg/kg | Разовая доза IV | IV настой |
| Протокол исследований фазы 2 (DMD) | 0.5-2.5 mg/kg | Каждые 2 недель | IV или SubQ |
Взаимодействия
Чего ожидать
Побочные эффекты и безопасность
Распространенные побочные эффекты
- Носовое кровотечение (носовое кровотечение) – наиболее часто встречающееся нежелательное явление.
- Кровоточивость десен
- Телеангиэктазия (на коже видны расширенные мелкие кровеносные сосуды)
- Кожная эритема (покраснение)
- Незначительные реакции в месте инъекции
Знаки остановки. Прекратите использование, если:
- Рецидивирующие или сильные носовые кровотечения
- Развитие новых или ухудшение телеангиэктазий.
- Необъяснимое кровотечение из любого места
- Признаки наследственного геморрагического телеангиэктазоподобного синдрома
- Тяжелые кожные реакции или обширная эритема.
Противопоказания
- NEVER одобрен для применения у людей – клинические разработки прекращены
- В анамнезе нарушения свертываемости крови или сосудистые мальформации
- Сопутствующая антикоагулянтная или антиагрегантная терапия
- Известная гиперчувствительность к слитым белкам Fc.
- Беременность или кормление грудью
Контрольный список качества
Хорошие знаки
- Изготовлено в условиях GMP для клинических испытаний.
- Характеризуется SDS-PAGE и масс-спектрометрией.
- Протестировано на эндотоксины и подтверждено на стерильность
- Хранится в 2-8°C с документированной холодовой цепью.
Предупреждающие знаки
- Клиническая разработка остановлена – серийно не производится.
- Законного коммерческого источника не существует.
- Любой продукт, продаваемый как ACE-031, имеет неизвестное происхождение и качество.
- Структура слитого белка чувствительна к деградации.
Плохие знаки
- Сосудистые побочные эффекты привели к прекращению исследования: носовые кровотечения и телеангиэктазии ограничивали дозу.
- Широкий захват лиганда может вызвать непредвиденные эффекты, выходящие за рамки ингибирования миостатина.
- Долгосрочный профиль безопасности совершенно неизвестен.
Часто задаваемые вопросы
Почему развитие ACE-031 остановилось, если он показал столь впечатляющий прирост мышечной массы?
Применение ACE-031 было прекращено во время клинических исследований фазы 2 из-за серьезных сосудистых побочных эффектов, включая рецидивирующие носовые кровотечения, кровотечение из десен и телеангиэктазии (расширенные мелкие кровеносные сосуды, видимые на коже). Эти ограничивающие дозу побочные эффекты предполагают нецелевое воздействие на сосудистый гомеостаз, которое перевешивает пользу от наращивания мышечной массы, что делает дальнейшее развитие небезопасным.
Сколько мышц ACE-031 может на самом деле нарастить у человека?
Данные фазы 1 у здоровых женщин в постменопаузе показали статистически значимое увеличение мышечной массы (+1.7%) и увеличение объема мышц бедра (+5.1%) после однократного приема IV дозы в течение 29 дней. Однако разработка так и не дошла до фазы 3, поэтому реальная эффективность в терапевтических дозах и долгосрочная безопасность остаются недоказанными в больших популяциях.
Могу ли я использовать ACE-031 в качестве исследовательского химиката, если смогу его найти?
ACE-031 никогда не был одобрен для использования человеком, и клинические разработки были прекращены. Любой продукт, продаваемый как ACE-031, имеет неизвестное происхождение и качество. Это соединение представляет собой сложный слитый белок, чувствительный к разложению, что делает поиск DIY чрезвычайно рискованным и с высокой вероятностью загрязнения.
Действует ли ACE-031 по иному механизму, чем ингибиторы миостатина, такие как фоллистатин?
Нет. ACE-031 представляет собой растворимый рецептор активина, который действует как ловушка лиганда, тогда как фоллистатин напрямую связывает миостатин. Оба в конечном итоге ингибируют передачу сигналов миостатина, но с помощью разных механизмов. Теоретически комбинированное применение может быть синергичным, но клинических данных о таких комбинациях не существует.
Источники
- A soluble activin receptor type IIB (ACE-031) increases lean body mass and muscle strength in healthy postmenopausal womenAttie KM, Borgstein NG, Yang Y, Condon CH, Wilson DM, Pearsall AE, Kumar R, Willins DA, Seehra JS, Sherman MLJournal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2013)
Single ascending-dose Phase 1 trial in 48 postmenopausal women. ACE-031 produced statistically significant increases in total body lean mass (+1.7%) and thigh muscle volume (+5.1%) by day 29, with concurrent decreases in fat mass and leptin.
- A phase 2 trial of ACE-031, a soluble activin receptor type IIB, in boys with Duchenne muscular dystrophyCampbell C, McMillan HJ, Mah JK, Tarnopolsky M, Selby K, McClure T, Wilson DM, Sherman ML, Bhatt SA, Trachtenberg FL, Kunkel LM, Bhatt RSNeuromuscular Disorders (2017)
Phase 2 study in 12 DMD boys showed increases in lean body mass and bone mineral density. Trial was halted due to safety concerns including epistaxis, telangiectasia, and erythema. Preliminary efficacy signals were observed but could not be fully evaluated.
- Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and safety results from a first-in-human study of ACE-031, a novel activin receptor type IIB/Fc fusion proteinBhatt RS, Goss A, Wilson DM, Borgstein NG, Sherman MLJournal of Clinical Pharmacology (2014)
ACE-031 demonstrated a half-life of approximately 12 days with dose-proportional pharmacokinetics. The compound suppressed circulating FSH levels, consistent with activin A neutralization, and showed a dose-dependent increase in lean mass biomarkers.
- Myostatin inhibition in health and diseaseLee SJAnnual Review of Cell and Developmental Biology (2004)
Comprehensive review establishing myostatin as a key negative regulator of skeletal muscle mass. Demonstrated that myostatin-null mice exhibit dramatic increases in muscle mass, providing the biological rationale for therapeutic myostatin inhibition strategies including soluble receptor approaches.
Отказ от ответственности
Эта информация предназначена только для образовательных и исследовательских целей. Перед применением проконсультируйтесь с врачом.
Только для образовательной и исследовательской информации. Не индивидуальные медицинские консультации.